Was ist Long COVID?

Postvirales Syndrom nach einer SARS-CoV-2-Erkrankung

Long COVID umfasst Symptome, die nach einer akuten COVID-19-Erkrankung neu auftreten und Wochen oder Monate nach Erkrankungsbeginn anhalten. Die Symptome können mit der Zeit abklingen oder sich zu einem anhaltenden Beschwerdebild entwickeln, das mit einer starken Einschränkung der Lebensqualität einhergeht.

Eine Subgruppe von Menschen mit Long COVID hat eine große Überschneidung der Symptome mit der Myalgischen Enzephalomyelitis/dem Chronischen Fatigue-Syndrom (ME/CFS) und ein Teil der Long-COVID-Erkrankten kann das Vollbild von ME/CFS entwickeln.

Definition und Name

Die Krankheitsbezeichnung Long Covid wurde erstmals von der Betroffenen Dr. Elisa Perego im Mai 2020 als Hashtag auf Twitter verwendet (Calard & Perego, 2021) und wurde anfangs vor allem auf Social Media von weiteren Betroffenen benutzt. Nach und nach wurde der von Patient:innen kreierte Name auch von medizinischen Institutionen und in der Forschungsliteratur übernommen. Inzwischen wird überwiegend die Schreibweise Long COVID verwendet. Neben Long COVID gibt es international weitere synonym verwendete Bezeichnungen wie Post-acute COVID-19 syndrome, Chronic COVID syndrome oder Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 Infection. Im deutschen Sprachraum wird außerdem Long-COVID-Syndrom oder Post-COVID verwendet.

Bisher hat sich noch keine einheitliche Definition durchgesetzt, nach Davis et al. (2020) ist Long COVID eine Ansammlung von Symptomen, die mindestens 28 Tage nach der COVID-19-Erkrankung anhält. Die NICE-Leitlinie spricht bei persistierenden Symptomen zwischen 4 und 12 Wochen von anhaltender COVID-19-Symptomatik und nach 12 Wochen von einem Post-COVID-Syndrom. Nach der klinischen Falldefinition der WHO werden Symptome unter Post-COVID zusammengefasst, die innerhalb von drei Monaten nach der Infektion auftreten, und für die keine andere Erkrankung eine Erklärung bietet (Soriano et al., 2021).

Symptome

Long COVID beinhaltet eine Vielzahl von Symptomen, die verschiedene Organe und Körperregionen betreffen. Die häufigsten Symptome sind systemischer und neurologischer Art: Fatigue, Post-Exertional Malaise (PEM), Brain Fog (Konzentrations- und Wortfindungsstörungen), Gedächtnisprobleme, Empfindungsstörungen, Kopf- und Muskelschmerzen sowie Kurzatmigkeit.

Die Symptome können schubförmig auftreten und sich aufgrund des Symptoms der Post-Exertional Malaise nach körperlicher oder geistiger Tätigkeit verschlechtern. Diese belastungsinduzierte Zustandsverschlechterung kann direkt oder zeitversetzt nach wenigen Stunden oder Tagen auftreten und hält meist mehrere Tage an. Von Long COVID Betroffene ordnen Fatigue, Atemprobleme und die kognitive Dysfunktion (Brain Fog) als die drei belastendsten Symptome ein (Davis et al., 2020).

Abb. 1: Die häufigsten verbleibenden Long-COVID-Symptome 6 Monate nach der Infektion mit SARS-CoV-2. Entnommen und adaptiert aus Davis et al. (2020), CC BY-NC 4.0.

Einschränkung der Lebensqualität

Abb. 2: Verteilung der Long-COVID-Patient:innen nach ihrem allgemeinen Gesundheitszustand im Vergleich zu ihrer pre-COVID-Baseline: 0 bedeutet am weitesten weg, 100 am nächsten dran an ihrer Baseline. Entnommen und adaptiert aus Davis et al. (2020), CC BY-NC 4.0.

Verschiedene Studien belegen für Long-COVID-Betroffene einen deutlichen Verlust an Lebensqualität. Logue et al. (2021) zeigen, dass 6 Monate nach der COVID-19-Erkrankung rund 30 % aller Patient:innen von einer reduzierten Lebensqualität berichten (Abfall des Gesundheitsstatus von mindestens 10 Punkten auf einer Skala von 0 bis 100). Im Schnitt geben Betroffene an, gesundheitlich bei nur knapp 60 % ihrer pre-COVID-Baseline zu sein (Davis et al., 2020). Nach Kedor et al. (2021) gilt bei 6-monatiger Dauer der Symptomatik sowohl für Long COVID, als auch für post-COVID-ME/CFS, dass ca. 2 von 3 Betroffenen nicht mehr oder nur noch in Teilzeit arbeiten können (Bell disability score < 60).

Häufigkeit und Verlauf

Je nach Methodologie der Studien (Stichprobenrekrutierung, Beobachtungszeitraum, abgefragte Symptome usw.) ergeben sich verschiedene Prävalenzen für das Auftreten von Long COVID. Etwa 10 bis 50 % der Infizierten sind davon betroffen (Desgranges et al., 2021; Logue et al., 2021; Petersen et al., 2020). Allerdings zeigt sich ein großes Spektrum an berichteter Anzahl der persistierenden Symptome (Whitaker et al., 2021). Bemerkenswert ist, dass auch asymptomatische COVID-19-Fälle Long COVID entwickeln können (Huang et al., 2021).

Abb. 3: Spannweite der geschätzten Long-COVID-Prävalenz

Abb. 3: Spannweite der geschätzten Long-COVID-Prävalenz.

Das britische Office for National Statistics hat in einer großen epidemiologischen Untersuchung COVID-19-Erkrankte (N=21 614) über mindestens 12 Wochen nach anhaltenden Symptomen befragt und deren Häufigkeit mit einer Kontrollgruppe verglichen. Nach 12 Wochen berichteten 13,7 % der PCR-positiv getesteten Infizierten versus 1,7 % der Kontrollgruppe von persistierenden Beschwerden. Von Long COVID waren alle Altersgruppen betroffen, von jungen Kindern (2–11 Jahre) mit 7,4 % über Erwachsene (35–49 Jahre) mit 16,1 % bis zu älteren Menschen über 70 Jahre mit 11,2 % der Infizierten.

Abb. 4: Zeitlicher Verlauf des Anteils der Menschen, die anhaltende Symptome nach COVID-19 berichten. In der Kontrollgruppe ohne durchgemacht SARS-CoV-2-Infektion werden die abgefragten Symptome deutlich seltener berichtet. Quelle: Office for National Statistics.

Überschneidungen mit ME/CFS

Die Myalgische Enzephalomyelitis/das Chronische Fatigue-Syndrom tritt typischerweise nach Infektionserkrankungen auf. Circa 3 von 4 Betroffenen berichten, dass sie zum Zeitpunkt des Beginns ihrer ME/CFS-Erkrankung eine Infektion durchgemacht haben (in der Forschung beschrieben ist ME/CFS u. a. nach Epstein-Barr-Virus, Influenza, Enteroviren, SARS-Cov-1, und jetzt SARS-Cov-2).

In zwei Studien mit primär nicht-hospitalisierten Patient:innen, die schon über mehrere Monate hinweg an Long COVID litten, erfüllten knapp die Hälfte der untersuchten Betroffenen die Diagnosekriterien für ME/CFS: In einer Studie am Fatigue Centrum der Charité waren es 6 Monate nach der Initialerkrankung 19 von 42 Patient:innen mit diagnostiziertem ME/CFS, in einer US-amerikanischen Studie hatten nach durchschnittlich 9 Monaten 19 von 41 Long-COVID-Betroffenen ME/CFS.

In einer mexikanischen Kohorte mit ausschließlich hospitalisierten Patient:innen erfüllten 6 Monate nach Krankenhausentlassung je nach verwendeter Falldefinition zwischen 13 und 19,2 % der Patient:innen die ME/CFS-Diagnosekriterien. Bei einer iranischen Studie mit größtenteils hospitalisierten Patient:innen erfüllten nach 9 Monaten 23 % die Fukuda-Kriterien für ME/CFS. In einer italienischen Studie mit primär hospitalisierten Patient:innen hatten nach 6 Monaten 10 von 37 ME/CFS-ähnliche Symptome.

Grundlegende Termini und Konzepte aus der ME/CFS-Forschung haben sich inzwischen auch für Long COVID etabliert, wie Post-Exertional Malaise, Pacing oder Brain Fog.

Pathophysiologie (Krankheitsmechanismus)

Für ME/CFS existieren zum möglichen Pathomechanismus verschiedene, sich teils ergänzende, Hypothesen. Dazu gehören u. a. immunologische Störungen nach viralen Infektionen, Autoimmunität, Neuroinflammation und ein eingeschränkter Energiestoffwechsel, z. B. durch fragmentierte Mitochondrien oder durch einen dysfunktionalen Zitratzyklus.

Ähnliche potenzielle Krankheitsmechanismen werden auch für Long COVID diskutiert (Komaroff und Lipkin, 2021; Proal und VanElzakker, 2021). Einige für ME/CFS bekannte Befunde konnten in Long-COVID-Kohorten bereits repliziert werden.

So zeigen sich ähnlich wie bei ME/CFS (Loebel et al., 2016; Bynke et al., 2020) auch bei Long-COVID-Patient:innen funktionelle Autoantikörper gegen ß-adrenerge Rezeptoren und muskarinerge Acetylcholinrezeptoren (Wallukat et al., 2021). Für eine potenzielle autoimmune Pathogenese bei ME/CFS wird insbesondere der ß2-Adrenorezeptor als zentral vermutet, da er eine gefäßerweiternde Wirkung hat und somit für den Blutfluss (insbesondere für die Mikrozirkulation) von zentraler Bedeutung ist. Eine Blockade des ß2-Adrenorezeptors durch Autoantikörper könnte in Kombination mit einer Desensitivierung des Rezeptors die Blutzirkulation und somit auch die Sauerstoffversorgung beeinträchtigen (Scheibenbogen und Wirth, 2020).

Tatsächlich zeigt sich für ME/CFS und nun auch für Long COVID ein reduzierter zerebraler Blutfluss (Campen et al., 2021). Zudem ist bei beiden Krankheitsbildern die Sauerstoffaufnahme beeinträchtigt (Joseph et al., 2021; Singh et al., 2021). Die flussvermittelte Gefäßerweiterung (eng. flow-mediated dilation) ist bei Long COVID und ME/CFS ebenfalls verringert, ein Hinweis auf eine mögliche Dysfunktion des Endothels (innerste Wandschicht der Blutgefäße) (Sørland et al., 2021; Ambrosino et al., 2021). Die bei ME/CFS bekannte verringerte Verformbarkeit roter Blutkörperchen (Saha et al., 2019) wurde inzwischen auch für Long COVID nachgewiesen (Kubánková et al., 2021). Diese wirkt sich ebenso negativ auf die mikrovaskuläre Durchblutung und die Sauerstoffversorgung des Gewebes aus. Außerdem zeigt sich wie bei ME/CFS (Tirelli et al., 1998; Siessmeier et al., 2003), auch bei Long COVID ein regional reduzierter Hirnstoffwechsel (Guedj et al., 2021; Morand et al., 2021, Sollini et al., 2021).

Abb. 5: Die Tabelle listet Studien mit vergleichbaren Befunden in ME/CFS- und Long-COVID-Kohorten. Eine interaktive Version mit anklickbaren Links zu den gelisteten Studien, findet sich hier.

Diagnostik

Insbesondere in der ersten Welle der COVID-19-Pandemie hatten viele Erkrankte keinen Zugang zu Tests, sodass ihnen bei einer Long-COVID-Erkrankung der Beleg einer SARS-CoV-2-Infektion fehlen kann. Zudem erhöht sich ab dem 3. Tag nach Symptombeginn die Falsch-Negativ-Rate der PCR-Tests (Kucirka et al., 2020), ebenso können Antikörpertests trotz durchgemachter Infektion negativ ausfallen. Alwan und Johnson (2020) schlagen daher verschiedene Möglichkeiten zur Diagnose einer zurückliegenden SARS-CoV-2-Infektion anhand klinischer Symptome vor, darunter Geruchs- oder Geschmacksverlust ohne andere identifizierbare Ursache ODER gängige klinische Symptome UND hohe COVID-19-Prävalenz am Ort zum Zeitpunkt des Krankheitsbeginns ODER mindestens ein häufiges klinisches Symptom UND Kontakt mit einem bestätigten COVID-19-Fall in der Zeit, als die Symptome anfingen.

Nach den Vorgaben der Weltgesundheitsorganisation wurde in die deutsche Fassung der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD-10-GM) der Diagnoseschlüssel U09.9! für „Post-COVID-19-Zustand, nicht näher bezeichnet“ aufgenommen.

Für ME/CFS (ICD-10-GM G93.3) gibt es verschiedene Diagnosekriterien, von denen sich inzwischen drei in Forschung und Klinik etabliert haben: die Kanadischen und Internationalen Konsenskriterien (CCC und ICC) sowie die Kriterien des amerikanischen Insitute of Medicine (IOM).  Den etablierten Kriterien ist gemeinsam, dass für das Stellen einer Diagnose von ME/CFS das Kardinalsymptom Post-Exertional Malaise, eine charakteristische belastungsinduzierte Symptomverschlechterung, vorliegen muss. ME/CFS kann zielgerichtet (z. B. anhand der Kanadischen Konsenskriterien/CCC) diagnostiziert werden und wird inzwischen nicht mehr als Ausschlussdiagnose angesehen. Zur Untersuchung von alternativen oder gleichzeitig auftretenden Differenzialdiagnosen bietet die U.S. ME/CFS Clinician Coalitian eine Übersicht.

Abb. 6: Die gängigsten Diagnosekriterien für ME/CFS: Kanadische Konsenskriterien, Internationale Konsenskriterien und die Systemic Exertion Intolerance Disease-Kriterien des ehemaligen Institute of Medicine (heute National Academy of Medicine). Adaptiert nach den Übersichten der OMF und der Physio-pedia.

Therapie

Weder für Long COVID noch für ME/CFS gibt es bisher zugelassene Medikamente. Es kann lediglich versucht werden, einige Symptome bestmöglich zu lindern. Zur Behandlung von ME/CFS-spezifischen Symptomen hat die U.S. ME/CFS Clinician Coalition im Jahr 2021 Konsenus-Empfehlungen veröffentlicht.

In Ermangelung einer Therapie wird von vielen ME/CFS-Patient:innen Pacing als eine Strategie des Aktivitätsmanagements angewandt, um Zustandsverschlechterungen nach (Über-)Belastung zu vermeiden. Schon kleinere Anstrengungen können zur Verschlechterung der Symptomatik führen, daher achten ME/CFS-Erkrankte durch striktes Pacing darauf, in ihrem „Energiekorridor“ zu bleiben. Damit können Crashs aufgrund von PEM abgemildert, in ihrer Häufigkeit verringert oder gar ganz verhindert werden.

Pacing wird international von Gesundheitsbehörden wie den Centers for Disease Control and Prevention (CDC), der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und dem National Institute of Health Care and Excellence (NICE) empfohlen. Auch Patientenumfragen belegen, dass Pacing  für ME/CFS die wirksamste, sicherste und akzeptierteste Form des Aktivitätsmanagements ist.

Der Wirkstoffkandidat BC 007 des Biotechnologie-Unternehmens Berlin Cures wird derzeit erforscht. BC 007 ist in einem ersten Heilungsversuch an einem Long-COVID-Patienten mit ME/CFS-Symptomatik erfolgreich getestet worden (Hohberger et al., 2021). Über die Langzeitwirkung der Therapie liegen derzeit noch keine Daten vor. Das verantwortliche Forschungsteam der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg hat zwei weitere Heilungsversuche bei Long-COVID-Patient:innen durchgeführt (Pressemitteilung) und hat vom Bundesministerium für Bildung und Forschung Fördergelder für eine klinische placebokontrollierte Phase-2a-Studie erhalten (Pressemitteilung).

Herausforderungen

Das bisherige Fehlen einer einheitlichen Definition von Long COVID bringt verschiedene Herausforderungen mit sich. So ist es schwer, Studien zu Long COVID untereinander zu vergleichen, da jeweils unterschiedliche Symptome abgefragt werden. Ebenso könnte es diverse Subgruppen von Long COVID geben, mit unterschiedlichen Symptomen und Verläufen. Von einigen Mediziner:innen wird beobachtet, dass vor allem ältere, schwer an COVID-19 Erkrankte mit Intensivpflicht an langfristigen Organschäden (Lunge, Niere) leiden und jüngere, eher mild an COVID-19 Erkrankte an postviralen Symptomen wie Fatigue, Belastungsintoleranz und kognitiven Problemen.

Dazu kommt, dass Long COVID vor allem durch die Medien – beachtenswerterweise schon seit März 2020 – und die Arbeit von Patientenorganisationen und -initiativen Aufmerksamkeit erfahren hat, während die medizinische Fachwelt sich eher abwartend verhielt.

Letzteres mag durch alte Dogmen begründet sein, die (post-)virale Beschwerden in den Bereich der Psychosomatik statt in der Immunologie oder Neurologie verordnen. Dass jetzt langsam ein Umdenken stattfindet, ist neben der engagierten Arbeit von vereinzelten Ärzt:innen und Forschergruppen auch den Anstrengungen von Patienteninitiativen wie der Patient-Led Research Collaborative zu verdanken. Der erhebliche Beitrag der deutschen Patienteninitiative Long COVID Deutschland zur Beobachtung von anhaltenden Beschwerden bei Betroffenen wurde in der aktuellen Studie der Berliner Charité, die den Zusammenhang von Long COVID und ME/CFS untersucht, anerkannt (Kedor et al., 2021).

Inzwischen gibt es zu Post COVID/Long COVID eine S1-Leitlinie, die unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. verfasst wurde. Daran mitgewirkt haben u. a. auch die ME/CFS-Expertinnen Prof. Uta Behrends vom Chronischen Fatigue Centrum am Klinikum rechts der Isar der TU München sowie Prof. Carmen Scheibenbogen vom Charité Fatigue Centrum der Universitätsmedizin Berlin.

Aus der Forschungsliteratur zu ME/CFS ist seit Jahrzehnten bekannt, dass verschiedene virale, aber auch nicht-virale Pathogene ME/CFS auslösen können. Besonders häufig wird das Epstein-Barr-Virus als Auslöser für ME/CFS berichtet (Jason et al., 2021; Jason et al., 2020). Auch das für die SARS-Pandemie 2002/2003 verantwortliche SARS-CoV-1-Virus, das dem SARS-CoV-2-Virus der aktuellen COVID-19-Pandemie ähnlich ist, ist als ME/CFS-Auslöser dokumentiert. Ebenso viele weitere Pathogene. Im Vergleich zu anderen neuroimmunologischen Erkrankungen wurde ME/CFS in den letzten 50 Jahren jedoch nur spärlich beforscht, sodass es beispielsweise über die in Krankheitsschwere und Häufigkeit am ehesten vergleichbare Multiple Sklerose zehnmal mehr Forschungspublikationen gibt. Wäre ME/CFS nicht überwiegend ignoriert worden, wären die Langzeitfolgen von COVID-19 für Medizin und Politik keine Überraschung gewesen. Die aktuell pandemiebedingt gesteigerte Aufmerksamkeit für postvirale chronische Krankheiten sollte daher für einen Paradigmenwechsel genutzt werden: weg von Ignoranz und Psychologisierung hin zu intensiver biomedizinischer Forschung. Dabei sollte Patient:innen zugehört werden und auf das schon vorhandene Wissen, das von Expert:innen und Betroffenen über viele Jahrzehnte erarbeitet wurde, aufgebaut werden.

Anlaufstellen für Betroffene

  • Die Patienteninitiative Long COVID Deutschland führt auf ihrer Homepage eine Liste mit Post-COVID-Ambulanzen innerhalb Deutschlands.
  • Zu Selbsthilfegruppen für Long COVID und COVID bietet NAKOS (Nationale Kontakt- und Informationsstelle zur Anregung und Unterstützung von Selbsthilfegruppen) eine Übersicht.

Ressourcen für Ärzt:innen

 

  • Die Deutsche Gesellschaft für ME/CFS e. V. stellt eine Fortbildung zu Long COVID sowie zu ME/CFS bei Erwachsenen und Kindern zur Verfügung. Die Videofortbildung ist bei der Ärztekammer Hamburg und der Österreichischen Akademie der Ärzte mit 3 Punkten akkreditiert und zusammen mit weiteren Fachinformationen im Ärzteportal abrufbar.
  • Ein ebenfalls CME-zertifizierter Artikel zu ME/CFS findet sich in „Der niedergelassene Arzt“.
  • Das European ME Network (EUROMENE) hat eine Konsensleitlinie zur Diagnostik und Versorgung bei ME/CFS verfasst.
  • Die U.S. ME/CFS Clinician Coalition stellt auf ihrer Webseite umfangreiche Ressourcen zur Diagnostik und dem Management von ME/CFS zur Verfügung.
  • Die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF) hat unter Federführung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e. V. (DGP) die S1-Leitlinie Post-COVID/Long-COVID und eine dazugehörige Patientenleitlinie verfasst.
  • Die amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) informieren über ME/CFS und Post-COVID Sequelae.

Wissenschaftliche Vorträge

  • Long-COVID – Was ist das? | Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen; Link
  • Long-COVID und Chronic Fatigue Syndrome (CFS) – Abgrenzungen und Überschneidungen | Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen; Link
  • Das Auge als Fenster zu Long COVID | Prof. Dr. Christian Y. Mardin; Link

Weiterführende Beiträge der Dt. Ges. für ME/CFS